Invece di inserire il Order By nella query principale, avvolgila in questo modo:
SELECT * FROM (
... your query
) ORDER BY `created at`
Dai un'occhiata al piano delle query. Scoprirai che nel tuo caso, l'ordinamento viene eseguito sulla tua tabella mtrt_items prima che venga eseguito il join esterno. Nella riscrittura che ho fornito in parte, l'ordinamento viene applicato dopo i join esterni e viene applicato su un set molto più piccolo.
AGGIORNAMENTO
Supponendo che il LIMIT venga applicato a un set di grandi dimensioni (500.000?), sembra che tu possa eseguire il massimo prima di eseguire qualsiasi join.
SELECT * from (
SELECT
`id`, ... `created_at`, ...
ORDER BY `i`.`created_at` DESC
LIMIT 100 OFFSET 0) as i
LEFT JOIN `mtrt_users` AS `u` ON i.user_id =u.id
LEFT JOIN `twt_tweets_content` AS `t` ON t.id =i.id
LEFT JOIN `twt_users` AS `tu` ON t.user_id = tu.id
INNER JOIN `mtrt_items_searches` AS `r` ON i.id =r.item_id
INNER JOIN `mtrt_searches` AS `s` ON s.id =r.search_id
INNER JOIN `mtrt_searches_groups` AS `sg` ON sg.search_id =s.id
INNER JOIN `mtrt_search_groups` AS `g` ON sg.group_id =g.id
INNER JOIN `account_clients` AS `c` ON g.client_id =c.id
GROUP BY i.id
